Il rigetto cronico dopo trapianto polmonare (chronic lung allograft dysfunction, CLAD) è la causa principale della ridotta sopravvivenza dopo trapianto di polmone e di questo la Bronchiolite Obliterante (Bronchilitis Obliterans Syndrome, BOS) è la forma più comune. Il rigetto cellulare acuto (acute cellular rejection, ACR) è fattore di rischio per il CLAD, è comune nel primo anno dopo il trapianto polmonare ed in particolare nel corso dei primi tre mesi. Sia l’ACR che la BOS originano a livello delle vie aeree periferiche e quindi la misura del FEV₁ non ne è indice sensibile. L’ACR presenta una classificazione anatopatologica da A0 a cui corrisponde parenchima normale fino ad A4 a cui corrisponde un danno di grave entità. L’esame istologico è attualmente il gold standard per la diagnosi di ACR ma la biopsia transbronchiale porta con se rischi correlati alla procedura e quindi è in corso un dibattito internazionale circa l’utilizzo routinario di biopsie transbronchiali oppure la loro effettuazione in base a sospetto clinico (1).
La tecnica delle oscillazioni forzate (FOT) utilizza onde pressorie a diverse frequenze per misurare l’impedenza delle vie aeree. Questa misura è data dalla somma di due altri indici, la Reattanza (X) e la Resistenza (R). La resistenza correla con il diametro delle vie aeree e con la resistenza del tessuto. A frequenze minori (5Hx) le onde giungono in periferia e quindi riflettono la resistenza di tutte le vie aeree mentre ad alta frequenza (19Hz) arrivano solo alle vie aeree prossimali e quindi la differenza tra la resistenza a 5 e 19Hz (R5-19) è una misura delle piccole vie aeree e incrementa con la loro l’ostruzione. La reattanza è composta da due indici: l’inertanza che è determinata dalle proprietà fisiche della colonna d’aria nelle vie aeree ed è predominante ad alte frequenze e la capacitanza, determinata dalle proprietà elastiche del polmone e che prevale a basse frequenze (X5). La misura AX è l’integrale dell’ampiezza della reattanza tra la frequenza a 5Hz e la frequenza di risonanza che è il punto in cui inertanza e capacitanza si annullano poiché uguali e opposte. X5 e AX sono misure delle piccole vie aeree e del parenchima polmonare periferico. Con la chiusura delle piccole vie aeree X5 diventa più negativa e AX aumenta e questo “derecruitment” appare sia in patologie ostruttive che restrittive. Attualmente la FOT viene utilizzata in patologie respiratorie ostruttive e ha dimostrato maggiore correlazione con i sintomi rispetto alla spirometria. La FOT viene misurata durante una respirazione tranquilla necessitando quindi di minore cooperazione rispetto alla spirometria.
Nel presente studio 138 pazienti sottoposti a trapianto polmonare sono stati valutati per 3 mesi durante i quali settimanalmente hanno effettuato le misurazioni spirometriche e la FOT (2). La broncoscopia di sorveglianza è effettuata a 6 e 12 settimane.
44 pazienti hanno mostrato alla biopsia un quadro AR0, 15 pazienti AR2 e 79 pazienti un quadro miscellaneo (“altri”) AR1, indeterminato Ax o non sono stati sottoposti a biopsia (32 pazienti).
Se l’esame istologico mostrava un quadro AR2 o maggiore il paziente veniva trattato con boli di metilprednisolone anche in assenza di sintomi.
Gli episodi di AR2 sono stati 16 in 15 pazienti e sono stati riscontrati 64 AR0 in 44 pazienti alla fine del terzo mese di follow-up. I 3 gruppi di pazienti (AR0, AR2 e “altri”) non divergevano tra loro in base a caratteristiche antropometriche, scala di rischio immunologico e in base alla patologia di base che ha portato al trapianto (Tabella 1).
Tutti gli episodi di AR2 erano associati a FEV₁ ed FVC stabili ad eccezione di un evento dove il FEV₁ era calato rispettivamente del 13% e dell’8% nelle due settimane precedenti la biopsia. La variabilità e l’andamento del FEV₁ e dell’FVC erano simili nel gruppo AR0 ed AR2.
Le misurazioni della FOT invece divergevano nei due gruppi AR0 ed AR2 in quanto quest’ultimo mostrava maggiori valori di R5, R5-19, e AX e minori di X5. Il trattamento con steroidi nel gruppo AR2 è stato accompagnato da un marcato miglioramento dei dati oscillometrici. Gli autori hanno poi applicato un modello lineare misto (Figura 5) per comparare le differenze dei dati spirometrici e della FOT nei pazienti AR0 ed AR2 nelle diverse settimane relativamente al “time-point” della biopsia transbronchiale a sei settimane con una differenza statisticamente significativa per AX e R5-19 tra i due gruppi che invece non è stata riscontrata per FEV1, FVC, FEF 25-75.
I dati presentati dimostrano che le misurazioni della FOT danno segnali alterati in casi di rigetto acuto comprovato dalla biopsia mentre lo studio spirometrico avrebbe mancato gli eventi AR2. E’ noto che il danno ACR non sia uniformemente distribuito bensì “a chiazze” e gli autori ipotizzano che la variabilità dei dati di R5-19 e di X5 nelle settimane precedenti alla biopsia siano da correlare all’evoluzione in corso delle lesioni infiammatorie.
I dati di miglioramento dopo il trattamento con steroidi di R5-R19 e di X5 suggeriscono che questi parametri siano in grado di monitorare le alterazioni fisiologiche dell’ACR e la sua risoluzione con la terapia. I dati presentati dimostrano che trattare AR2 anche in presenza di stabilità del FEV1 è indicato in quanto sono stati evidenziati miglioramenti dei dati FOT.
Non è noto se il precoce trattamento dell’ACR induca la regressione del CLAD gli autori suggerisco l’utilità della FOT e la sua sensibilità al trattamento potrà permettere di studiare l’eventuale modificazione verso l’evoluzione in CLAD.
Gli autori inoltre segnalano che i pazienti hanno apprezzato la tecnica FOT in quanto più facile da eseguire rispetto alla spirometria.
In conclusione gli autori forniscono importanti dati per introdurre l’utilizzo della FOT nel follow-up post-trapianto polmonare in particolare nei centri che non effettuano di routine broncoscopie transbronchiali periodiche poiché la FOT ha mostrato di facilitare l’identificazione dell’ACR e la risposta al suo trattamento.

Bibliografia
1. Parulekar AD, Cao CC. Detection, classification, and management of rejection after lung transplantation. J Thor Dis 2019;11 (Suppl 14):S1732-9.
2. Cho E, Wu JKY, Cunha Birriel D, et al. Airway oscillometry detects spirometric-silent episodes of acute cellular rejection. Am J Resp Crit Care Med 2020;201:1636-44.